Diagnose og stadieinddeling af prostatakræft

Kun i meget særlige tilfælde fjernes lymfeknuderne ved en kikkertoperation før strålebehandling. I stedet får man typisk også bestrålet området, hvor bækkenets lymfeknuder ligger.

TNM-systemet anvendes internationalt til stadieinddeling af prostatakræft.

Om sygdommen har spredt sig eller ej har betydning for, hvilken behandling du bliver tilbudt.

Det er normalt, at mellem- og højrisikopatienter får fjernet lymfeknuderne omkring prostata i forbindelse med operation.

Prostatakræft inddeles i flere stadier, og lægen bruger stadieinddelingen til at vurdere, hvilken behandling der vil have den bedste effekt.

Det er forskelligt, hvordan kræft i blærehalskirtlen udvikler sig.

  • T beskriver, hvor stor knuden (tumor) er, og hvor dybt den er vokset
  • N beskriver, om kræften er spredt til lymfeknuder (nodes)
  • M beskriver, om der er videre spredning (metastaser)

Prostatakræft kan på diagnosetidspunktet være lokaliseret til selve blærehalskirtlen, eller den kan have spredt til de nærmeste lymfeknuder eller til knoglerne. Kræften kan også have spredt sig til andre organer i kroppen, men det er sjældent.

På baggrund af den samlede risikovurdering kan lægen vurdere, hvilken behandling der vil have den bedste effekt for dig.

5 omkring 60% have klinisk lokaliseret PC (10,22). Ved PSA værdier 50% reflekterer større ossøs tumorbyrde og dårligere prognose (2). ALP har prognostisk betydning ved behandling med kemoterapi hos patienter med hormonrefraktær PC (3). Proenzyme PSA (ProPSA) ProPSA omfatter flere inaktive PSA isoformer med forskellig længde proleader peptid, som normalt frakløves for at danne aktivt PSA (4). Forhøjet propsa korrelerer til PC-diagnose. Kombineres propsa med PSA og forholdet mellem frit PSA og propsa øges den diagnostiske værdi og antallet af biopsier kan reduceres. ProPSA niveauet korrelerer med differentieringsgrad og risiko for avanceret PC (5). Human kallikrein 2 (hk2) hk2 er en serine protease beslægtet med PSA. Trypsin og hk2 kløver propsa for at danne aktivt PSA. Koncentrationen af hk2 i blod er 1-2% af PSA-koncentrationen. Kombineres måling af hk2 med PSA opnås en højere specificitet især for ekstrakapsulær udbredelse og tumor volumen. hk2 er fundet associeret til lavt-differentieret tumor, avanceret PC og biokemisk recidiv efter kurativ intenderet behandling (6). Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) TGF-β1 regulerer cellulær proliferation, differentiering og epithelial til mesenchymal transition, hvor

2 Figur 1 Den positive prædiktive værdi af PSA-måling; det vil sige sandsynligheden for at personer med PSA i et givet interval, henholdsvis personer med PSA 3, har prostatacancer. Modificeret efter Hugosson et al.(11) Behandling med 5-alfa-reduktasehæmmere nedsætter PSA-koncentrationen med ca. 50%, hvorfor stigende PSA over udgangsværdien under behandling med 5-alfa-reduktasehæmmere bør medføre mistanke om malignitet (5). Da en forhøjet PSA-værdi kan få konsekvenser i form af kliniske kontroller, TRUS og biopsier bør man så vidt muligt undgå at måle PSA, hvis der findes øget risiko for fejlagtige forhøjede værdier. Ved tilstedeværelse af faktorer, der kan påvirke PSA-værdien, eller ved behandling med 5-alfareduktasehæmmere, anbefales det at gentage PSA-målingen efter ca. 4 uger, når den tilgrundliggende sygdom er behandlet eller efter seponering af 5-alfa-reduktasehæmmere. PSA i diagnostik PSA kan anvendes til tidlig diagnostik i kombination med DRE og TRUS. PSA s diagnostiske potentiale er dog begrænset: patienter med BPH kan have forhøjet PSA mens patienter med klinisk lokaliseret PC kan have PSA-værdier inden for normalområdet (4,5). Sensitivitet, specificitet, og både positiv og negativ prædiktiv værdi af PSA måling afhænger dels af patientmaterialet, dels af den anvendte cut-off value for biopsi (6,7). Specielt vigtig i forbindelse med anvendelse af PSA til identifikation af patienter med mulig PC er tilstedeværelsen af samtidig BPH. Blandt mænd med BPH påvises PSA koncentrationer mellem 4.1 og 10.0 ng/ml hos % og > 10.0 hos ca. 10 %. Hos patienter med lokaliseret PC findes serum PSA 10 ng/ml hos (11-36 %).

To view this video please enable JavaScript, and consider upgrading to a web browser that supports HTML5 video

10 cellerne mister polaritet og celle-celle-adhæsion og opnår invasive egenskaber (7). Øget ekspression af TGFβ1 korrelerer med højere tumorgradering, invasiv vækst, metastaser og biokemisk recidiv. Circulating tumor cells (CTCs) CTCs er CD45-negative og EpCAM-positive celler. CTCs kan anvendes til monitorering af progression og behandlingseffekt. Patienter med >5 CTCs pr. 7,5 ml blod har en signifikant dårligere overlevelse sammenholdt med patienter med 90% af PC-patienter og kan detekteres i urin. Stigende PCA-3 score korrelerer med sandsynligheden for positiv rebiopsi hos mænd med tidligere negative biopsier samt med tumorvolumen og risiko for ekstraprostatisk PC. PCA3-RNA-niveauet er uafhængigt af prostatavolumen og PSA. Progensa TM PCA3 testen er en FDA godkendt test, der måler PCA3 og PSA-RNA-koncentration i urinbaseret molekylært assay (11). TMPRSS2-ERG TMPRSS2-ERG kan detekteres i urin og har en høj specificitet og positiv prædiktiv værdi for PC. TMPRSS2-

1 DUCG S NATIONALE RETNINGSLINIER FOR DIAGNOSTIK OG BEHANDLING AF PROSTATACANCER TUMORMARKØRER PROSTATA SPECIFIKT ANTIGEN Forfattere, Kasper Dimer Berg Klaus Brasso Revideret den, August 2014 Næste revision: BIOMARKØRER I PROSTATACANCER PROSTATASPECIFIKT ANTIGEN The National Cancer Institute (http://www.cancer.gov/dictionary) definerer en biomarkør som et molekyle i blod, andre kropsvæsker eller væv, der er et tegn på en normal eller abnorm proces, eller på en tilstand eller sygdom. En biomarkør kan anvendes til at monitorere, hvor godt kroppen responderer til en behandling for en sygdom eller tilstand Prostata specifikt antigen (PSA) er i dag den eneste rutinemæssigt anvendte markør til diagnostik, screening og stadieinddeling af prostatacancer (PC). PSA er i mange sammenhænge den mest betydende faktor for prognose og monitorering af behandlingseffekt (1) og er en bedre prædiktor for PC end rektaleksploration (DRE) og ultralydscanning (TRUS). Prostata specifikt antigen PSA PSA er et organspecifikt proteolytisk enzym, som produceres i prostata. PSA blev oprindeligt isoleret i ejakulatet (2), hvor dets fysiologiske funktion er at opløse den koagulerede sædvæske. Som følge heraf er PSA-koncentrationen i ejakulatet 10 6 gange højere end serum koncentrationen. Serum PSA udviser kun små døgnvariationer og halveringstiden er ca. 3 døgn. I serum findes en mindre del af PSA frit, mens hovedparten er bundet til proteasehæmmere som alfa-1-antichymotrypsin og alfa-2-macroglobulin. Normalt angives totalt PSA (tpsa), som er summen af frit PSA (fpsa) og bundet PSA (bpsa). Der anvendes hyppigst en målemetode med et normalområde mellem 0,1 og 4,0 ng/ml (3,4). PSA er vævs- og ikke cancerspecifikt, hvilket har betydning for tolkningen af PSA målinger. Udover ved PCprostatacancer forekommer forhøjede PSA værdier i forbindelse med en række tilstande – herunder instrumentering af urinvejene, benign prostatahyperplasi (BPH), urinvejsinfektion/prostatitis, akut urinretention eller stor residualurin, prostata-massage samt TRUS med eller uden biopsi (4). Rektaleksploration (DRE), kateterbehandling, fysisk aktivitet og ejakulation giver sædvanligvis ingen betydende påvirkning af PSA. Prostatabiopsi og TURP for BPH kan øge PSA med op til en faktor 55 hvorimod TURP for PC kun giver beskedne PSA-forhøjelser (4).

3 Blandt årige mænd med PSA værdier mellem 3 og 4 fandtes PC hos 13,2 % (8-10). Det er således vanskeligt at fastlægge en PSA-tærskelværdi, der som enkeltstående diagnostisk test bør føre til biopsi. Som øvre normalgrænse og dermed tærsklen for biopsi anvendes oftest værdier 2.5 ng/ml. De positive prædiktive værdier af serum PSA niveauer for tilstedeværelsen af PC målt hos asymptomatiske mænd i et svensk studie (11) fremgår af Figur 1 og er i god overensstemmelse med hvad andre lignende studier (12). Resultaterne fra screeningsstudierne samt et randomiseret studie vedrørende den mulige reduktion af PC risikoen ved behandling med finasterid (5-α-reduktasehæmmer) viser, at PC forekommer også ved meget lave PSA værdier. Værdien af PSA måling i forbindelse med diagnostik af PC skal derfor ses i sammenhæng med det terapeutiske mål. Da screening ikke anbefales i Danmark er der aktuelt ikke belæg for at ændre ved den arbitrært valgte grænseværdi for prostatabiopsi på 4 mg/ml. PSA værdier i intervallet 4-10 ng/ml udgør en diagnostisk gråzone, hvor man har forsøgt at optimere sensitivitet og specificitet af PSA på forskellig måde ved supplerende måling af forskellige PSA-former herunder fpsa, bpsa, ratioen fpsa/tpsa samt andre indtil videre eksperimentelle PSA-former, andre kallikreniner, samt ved at inddrage andre mål i vurderingen af PSA-værdien, se senere. Aldersrelaterede PSA-normalområder. I et studie blandt mænd i alderen 40 til 79 år fandt man, at PSA udover at korrelere med prostatavolumen, også at korrelere med alder (13). Ud fra resultatet har man konstrueret aldersrelaterede referencegrænser for PSA med lavere tærskelværdi for biopsi (2.5 ng/ml) for yngre og højere tærskelværdi (6.5 ng/ml) for ældre mænd. Disse referenceværdier kan være vejledende, men er dog aldrig blevet internationalt valideret og accepteret som gængse standarder. Gevinsten ved aldersrelaterede PSA-værdier er en øget sensitivitet blandt yngre og en højere specificitet hos ældre (14). PSA-density. PSA-density relaterer PSA koncentrationen til prostatas volumen målt med TRUS (PSA værdien divideret med ml prostatavæv). Værdier >0.15 anses for forhøjede og kan indikere tilstedeværelse af PC. Metodens sikkerhed mindskes af, at forholdet mellem mængden af PSA-secernerende epithel og fibromuskulært stroma varierer meget hos patienter med BPH hvorfor cut-off værdien 0.15 også er arbitrær. Den prognostiske værdi af PSA-density har således ikke kunne reproduceres af alle (14,15). Som en udbygning af PSA-density har forholdet mellem transitions-zonens volumen og PSA-værdien været anvendt, for at opnå en bedre diskrimination mellem PC og BBH (16). Denne metode eliminerer delvist noget af den usikkerhed

4 der er ved måling af PSA-density. PSA-velocity. PSA tilvæksten som funktion af tiden angives som PSA-velocity hvor PSA stigninger >0.75 ng/ml/år tyder på PC (17). Metoden begrænses af en dag til dag variation i PSA koncentrationen på op til 30%. PSA-velocity må derfor baseres på mindst 3 målinger over en ca. 2 årig periode. I forbindelse med PSA-baseret screening er værdien af PSA-velocity omdiskuteret. Nogle finder, at metoden medfører unødvendige biopsier, mens andre finder, at den overser potentielt klinisk relevante tilfælde af PC (18). Måling af ratio mellem frit PSA/total PSA Hos patienter med PC er ratioen mellem frit og total PSA lavere end hos patienter med BPH. Dette skyldes, at PSA hos patienter med PC er bundet til alfa-1-antichymo-trypsin i højere grad end ved BPH og andre benigne tilstande. Med anvendelse af varierende tærskel-værdier for ratioen ( ) er der opnået en øgning af den diagnostiske specificitet til over 90% uden (eller med minimalt) tab af sensitivitet. Dette bevirker at antallet af falsk positive PSA-prøver kan halveres (19). En lav ratio vil f.eks. styrke indikationen for fornyet biopsi efter initialt benigne biopsisvar og vil formentligt kunne eliminere 15-40% af alle unødige biopsier (19). PSA fordoblingstid Under en antagelse af eksponentiel stigning i PSA kan fordoblingstid (dobling time) beregnes ud fra gentagne PSA målinger. PSA fordoblingstid adskiller sig fra PSA-velocity ved at vurdere tilvæksten i forhold til udgangspunktet. Ved beregning af fordoblingstid anbefales det at anvende et online beregningsprogram på Memorial Sloan-Kettering s hjemmeside (www.mskcc.org). Fordoblingstiden kan anvendes til at differentiere mellem tilvækst på grund af BPH og PC hvor en kort fordoblingstid formodes at skyldes PC (20). PSA fordoblingstid kan anvendes i en række situationer, fra planlægning af behandling, over vurdering af risiko for progression efter behandling (21). PSA i stadieinddeling Flere undersøgelser har vist en god korrelation mellem serum-psa og sygdommens stadium (10). Ved serum PSA 10 ng/ml indicerer ekstrakapsulær tumorvækst hos mere end 50%, og PSA >50 ng/ml vil betyde lymfeknudemetastaser hos næsten 100% og fjernmetastaser hos omkring 80% af patienterne. Ved PSA på mellem 4,0 og 50,0 vil

11 ERG-niveauet korrelerer med tilstedeværelse af PC, tumorvolumen, pt-kategori og Gleasonscore 7 i prostatektomi- og biopsi-populationer. Kombineres TMPRSS2-ERG og PCA3-testene opnås en forbedret korrelation til klinisk signifikant PC svarende til en diagnostisk nøjagtighed på 0,84 mod 0,79 ved brug af ERSPC risk calculator (12). Engrailed-2 (EN-2) EN-2 er en transkriptionsfaktor involveret i den embryologiske udvikling. EN-2 kan udtrykkes af PC-celler, kan detekteres i urin og er mere pålidelig end rektaleksploration og PSA i at detektere PC. EN-2 er fundet at korrelere positivt med tumorvolumen. Det er uvist om EN-2 kan adskille aggressiv fra indolent PC (13). BIOMARKØRER I VÆV Genetiske markører Genetiske markører fluktuerer ikke over tid og kan analyseres uanset patientens alder. Aktuelt er 70 PC suspekte loci identificeret, disse kan forklare ca. 30% af den arvelige PC (14). BRCA1 og BRCA2 er fundet associeret til aggressiv PC. Selvom risikoforøgelsen for udvikling af PC ved tilstedeværelsen af en specifik single nukleotid polymorfisme (SNP) generelt er under 1,5 fold synes den at stige ved et øget antal af risikoalleller. Ulemperne er, at uafhængig ekstern valideringen ofte mangler, antallet af højrisiko patienter er begrænset, og analyserne forbedre sjældent prædiktionsmodeller. Prolaris Cancer adskiller sig fra benignt væv bl.a. ved en øgning i cell cycle progression (CCP) genmutationer. Patientens CCP signatur kan måles med Pokaris-assayet. Kombineres testen med kliniske og patologiske variable bidrager den med yderligere information om risiko for progression og PC-specifik død (15). Genfusioner og deletioner Genfusioner opstår som følge af translokationer og deletioner. Genfusioner indvirker på udviklingen og progressionen af forskellige cancere og menes at være tilstede hos 60% af PC-patienter. Hovedparten involverer gener fra ETS familien af oncogene transkriptionsfaktorer (ERG, ETV1, ETV4 og ETV5), der indvirker på celleproliferation, apoptose, differentiering, angiogenese og invasiv vækst. Via translokationer eller deletioner kobles ETS-genet til et ofte konstitutivt udtrykt gen, herunder TMPRSS2, SLC45A3, HERPUD1 og NDRG1. Dette medfører ekspression af et trunkeret ETS-oncogen, der normalt ikke udtrykkes i prostata. Herunder nævnes eksempler.

12 TMPRSS2-ERG Fusionen mellem det androgen-styrede gen transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2) og v-ets erythroblastosis virus E26 oncogene homolog (ERG) udgør >90% af alle genfusioner i PC. Fusionen opstår tidligt i PC-udviklingen hos fusionspositive patienter og ses hos 40-50% af PC-patienter. ERG regulerer transkriptionen af en række pro-mitotiske gener og PC-cellelinje-studier har vist, at TMPRSS2-ERG er associeret med øget proliferation, motilitet og invasiv vækst (16). Mænd med genfusionen har en højere ekspression af promitotiske gener. Genfusionen er hos konservativt behandlede patienter associeret til en øget risiko for PC-relateret død. Fusionen synes at have mindre betydning hos patienter, der behandles kurativt. ETV1, ETV4 og ETV5 ETV1, ETV4 og ETV5 er oncogene transkriptionsfaktorer fra ETS familien. Genfusioner involverende ETV1, ETV4 og ETV 5 ses i henholdsvis 5-10 %, 2% og 2% af PC patienter (17). ETV1 og ETV5 menes at medvirke til øget invasiv vækst mens ETV4 er involveret i tumor vækst og proliferation. De tre geners prognostiske potentiale er fortsat uafklaret. Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 (PTEN) PTEN fungerer som vækstfaktor-regulator og hæmmer phosphatidylinositol-3-kinasen, der er involveret i AKT aktiveringen. PTEN-deletion bevirker at AKT er konstitutivt aktiv, hvilket medfører øget vækst, proliferation, overlevelse og migration via multiple downstream targets. PTEN-deletion ses hos ca. 20% af PC-patienter. Inaktivering af PTEN alleller er associeret med avanceret pt-stadie, lymfeknudemetastaser og højere Gleasonscore efter radikal prostatektomi. PTEN-deletion er fundet associeret til tilstedeværelsen af TMPRSS2-ERG fusionen. ERG-positive patienter, der samtidig har PTEN deletion, har øget risiko for sygdomsprogression sammenholdt med ERG-positive patienter uden PTEN deletion (18). Epigenetiske ændringer: Epigenetiske ændringer inkluderer DNA-methylering, histon-modifikationer og microrna-ekspression og medfører op- eller nedregulering af target-gener uden DNA-sekvensen ændres. DNA-methylering Hypermethylering af promotorregioner ændrer transkriptionen af gener og ses ofte i tumorvæv. Gener, der reguleres via methylering i PC, inkluderer GSTP1, RARbeta2, APC, PITX2 og HOXd3 (19). Patienter med høj PITX2-methylering er vist at have en fire-fold øget risiko for at udvikle biokemisk recidiv efter operation. GSTP1 koder for et enzym, der er involveret i aftoksificeringen af karcinogener og er ofte nedreguleret i PC

Alvorlig sygdom fører mange tanker og følelser med sig, og nogle oplever, at reaktionen først kommer, når behandlingen er overstået. Det er også krævende at være pårørende til en kræftramt, og de mange følelsesmæssige svingninger kan påvirke parforholdet. Læs mere:

Du kan styrke din krop under en kræftbehandling ved at have fokus på, hvad du spiser. Efter kræftbehandlingen kan sund mad også være med til at give dig ny energi og styrke kroppen.

Hvis du har kræft, er det godt for dig fortsat at motionere og røre dig. Motionerede du ikke, før du blev syg, kan du roligt gå i gang med det. Efter kræftbehandling kan motion være med til at styrke kroppen.

Det kan også være en hjælp at tale med en professionel. Du kan tale med sygehusafdelingen, din egen læge eller en psykolog. Du kan desuden få hjælp på en af Kræftens Bekæmpelses kræftrådgivninger eller ved at ringe til Kræftlinjen.

Mentale teknikker som visualisering og meditation kan bruges til at lindre smerter, afhjælpe angst og forbedre livskvaliteten, når man er i behandling for kræft. Læs mere her:

Når man lever med en alvorlig sygdom som kræft, oplever mange at blive mere nærværende i nuet og sætte større pris på familien, vennerne og hverdagen.

Det er meget forskelligt, hvordan man har det, mens man får behandling for kræft i prostata, og efter behandlingen er afsluttet. Forløbet afhænger først og fremmest af sygdommens sværhedsgrad. Her kan du læse om bl.a. senfølger, kost, familieliv, arbejde og reaktioner under og efter et kræftforløb.

Det er forskelligt fra menneske til menneske, hvordan man har det under og efter behandlingen. Du kan selv gøre noget for at få et godt liv under forløbet.

Der er ingen begrænsninger for fysisk aktivitet efter strålebehandling af prostata.